Los resultados, publicados en Journal of Lipid Research, abren nuevas vías para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares vinculadas a trastornos del metabolismo lipídico
Una inmunoterapia experimental restaura la energía del corazón afectado por el colesterol
Un equipo internacional de científicos ha identificado cómo el colesterol puede interferir en el funcionamiento del corazón al acumularse en las mitocondrias de las células cardíacas, conocidas como cardiomiocitos. Este hallazgo ha permitido desarrollar una inmunoterapia experimental que revierte ese daño y logra restablecer la producción de energía a nivel celular.
La investigación, publicada recientemente en la revista Journal of Lipid Research, ha sido liderada por Vicenta Llorente Cortés, investigadora principal del grupo Lípidos y Patología Cardiovascular del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB-CSIC), el Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau) y el CIBER de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV).
En el estudio han colaborado expertos del CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERdem), el Instituto de Biología Molecular de Barcelona (IBMB-CSIC), la Universitat de Barcelona (UB), la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB), así como investigadores de la Universidad de California (EE. UU.) y la Universidad de Toulouse (Francia).
El corazón, vulnerable al daño lipídico
El corazón necesita grandes cantidades de energía de forma continua para poder mantener su actividad contráctil. Esta demanda energética depende en gran medida del buen funcionamiento de las mitocondrias, los orgánulos encargados de producir energía dentro de las células. En el caso de los cardiomiocitos, esta necesidad es especialmente crítica: casi un tercio de su volumen celular está ocupado por mitocondrias.
Estas estructuras transforman los nutrientes en energía a través de un proceso llamado fosforilación oxidativa, que resulta esencial para el correcto funcionamiento del corazón. Sin embargo, en situaciones de alteración metabólica como la obesidad, la diabetes o la hipercolesterolemia, diversos estudios han observado una disfunción progresiva de las mitocondrias que contribuye al empeoramiento de la insuficiencia cardíaca.
La nueva investigación ha identificado, por primera vez, un mecanismo celular específico que explica cómo los ésteres de colesterol, transportados por las lipoproteínas, logran entrar en los cardiomiocitos y acumularse en sus mitocondrias. Esta acumulación provoca daños estructurales y funcionales que comprometen la producción de energía en el corazón.
Receptor LRP1 y el colesterol mitocondrial
El equipo ha demostrado que el receptor LRP1, una proteína ubicada en la membrana celular de los cardiomiocitos, es el principal responsable de llevar el colesterol esterificado desde las lipoproteínas hasta el interior de los cardiomiocitos. En condiciones de lipotoxicidad, este colesterol llega a acumularse en las membranas y en el interior de las mitocondrias, resultando en una disrupción en la arquitectura mitocondrial, la alteración de la cadena respiratoria y en una pérdida significativa de capacidad para producir energía.
“Hemos evidenciado un mecanismo que hasta ahora no se conocía: el colesterol que transportan las lipoproteínas no solo afecta a los vasos o se deposita en placas, sino que llega a penetrar en las mitocondrias del corazón. La acumulación de colesterol esterificado en las mitocondrias compromete la respiración celular y, con ello, la función del propio corazón”, señaló Vicenta Llorente Cortés.
Para hacer frente a este mecanismo perjudicial, han desarrollado una inmunoterapia experimental basada en anticuerpos monoclonales dirigidos específicamente contra el dominio P3 del receptor LRP1. Esta estrategia consigue un bloqueo selectivo que impide que el receptor LRP1 transfiera los ésteres de colesterol, transportados en la sangre por las lipoproteínas, hacia el interior de la célula, deteniendo así su transporte y acumulación en las mitocondrias.
Un enfoque multitécnico y multiorgánico
Para desarrollar este estudio, los investigadores recurrieron a una combinación de tecnologías avanzadas: análisis bioenergético en la Universidad de California, espectrometría de masas en la Universidad de Toulouse, y microscopía confocal y electrónica en el IR Sant Pau y la Universidad de Barcelona. Además, emplearon un modelo experimental de conejo, seleccionado por su perfil lipídico comparable al humano, con el objetivo de reproducir las condiciones de dislipemia asociadas a patologías cardiovasculares (CSIC).
Los análisis incluyeron fraccionamiento subcelular para aislar las mitocondrias y cuantificar su carga lipídica. Asimismo, mediante técnicas de respirometría de alta resolución, evaluaron la eficiencia de la cadena respiratoria mitocondrial, tanto en presencia como en ausencia de acumulación de colesterol en el tejido cardíaco del modelo experimental.
Anticuerpos anti-P3: una estrategia experimental
Los estudios realizados en un modelo experimental de conejo —elegido por su similitud con el perfil lipídico y lipoproteico humano— han demostrado que esta inmunoterapia logra reducir de forma significativa la carga lipídica mitocondrial, en especial los niveles de ésteres de colesterol. Este efecto conlleva la restauración de la arquitectura mitocondrial, incluyendo la recuperación de las crestas mitocondriales, estructuras fundamentales para la respiración celular.
Asimismo, el tratamiento mejora la eficiencia de la fosforilación oxidativa y restablece la producción de ATP, la principal fuente de energía que permite la contracción cardíaca. Otro hallazgo relevante es la mejora en la dinámica de interacción entre las mitocondrias y las gotas lipídicas del citoplasma, lo que indica una reorganización funcional del metabolismo celular.
Este enfoque terapéutico, innovador y altamente específico, no solo detiene el daño inducido por la acumulación de colesterol, sino que revierte sus consecuencias sobre el sistema energético del corazón. Según los investigadores, esta estrategia podría, en el futuro, aplicarse al tratamiento de diversas enfermedades cardiovasculares asociadas a perfiles lipídicos alterados, como la obesidad, la isquemia miocárdica o la hipercolesterolemia crónica.
“Nuestro tratamiento experimental permite actuar en el corazón a un nivel en el que hasta ahora no se intervenía: dentro de la célula, dentro de las mitocondrias, allí donde se gesta la energía vital del músculo cardíaco”, destacó Llorente-Cortés.
Una respuesta a una necesidad clínica no cubierta
Las enfermedades cardiovasculares son responsables de una de cada tres muertes en todo el mundo. Si bien los tratamientos actuales han logrado avances importantes en el control de los factores de riesgo tradicionales, como la hipertensión o el colesterol plasmático, aún no existe una estrategia eficaz para abordar el daño metabólico intracelular en el corazón, especialmente el que afecta a las mitocondrias.
Este estudio propone una aproximación completamente nueva: intervenir directamente sobre el proceso que lleva al colesterol a acumularse en la maquinaria energética de la célula cardíaca, previniendo así la disfunción bioenergética que precede al fallo cardíaco.
“El hallazgo tiene una implicación clínica muy clara: nos permite plantear nuevas terapias dirigidas a preservar la función mitocondrial en pacientes con alto riesgo cardiovascular. Y esto es especialmente relevante en contextos donde el colesterol circulante está elevado de forma persistente y ya no basta con reducirlo desde fuera; hay que proteger el corazón desde dentro”, concluyó Llorente-Cortés